Premium partners
categories

1 November 2017
Ny studie skapar förutsättningar för läkemedelsutveckling mot epilepsi

Foto: Thor Balkhed, LiU

Omkring 0,7 % av Sveriges befolkning lider av epilepsi och behovet av förbättrad behandling är stort. Befintliga behandlingar, bland annat läkemedel, är otillräckliga och ungefär en tredjedel av alla med epilepsi blir inte anfallsfria med befintlig behandling och dessutom orsakar många av de antiepileptiska läkemedlen svåra biverkningar.

Epilepsi beror på en förhöjd elektrisk aktivitet i delar av hjärnan. Nervimpulser utlöses spontant och aktiviteten dämpas av olika anledningar inte vilket sker i frisk hjärnvävnad. Anledningen kan bland annat vara hjärnskador eller medfödda mutationer i olika proteiner som styr hjärnans aktivitet – framförallt i de jonkanaler som styr den elektriska aktiviteten. Enkelt sett ökar öppna s.k. natriumkanaler (Na-kanaler) elektrisk aktivitet och öppna kaliumkanaler (K-kanaler) undertrycker elektrisk aktivitet. Den i särklass vanligaste typen av befintliga antiepileptika blockerar Na-kanaler men vi har istället letat efter molekyler som öppnar K-kanaler.

I en tidigare publikation visade vi att vissa hartssyror, naturligt förekommande i kåda, har förmågan att öppna en spänningsreglerad K-kanal. I nära samarbete med kemisterna Peter Konradsson och Xiongyu Wu vid Linköpings Universitet syntetiserade vi 120 derivat av hartssyrorna. I den senaste publikationen har vi kartlagt effekten av dessa molekyler på jonkanalen.

För att mäta effekten av hartssyrorna på jonkanaler i ett isolerat system injicerar vi små mängder mRNA (mallen) för jonkanalen in i ägg från den afrikanska klogrodan. Grodägget kommer att skapa miljontals av kopior av jonkanalen som inkorporeras i äggets membran och vi kan mäta strömmarna som passerar genom jonkanalerna med den elektrofysiologiska metoden tvåelektrods voltage-clamp. Som modellkanal använde vi den mycket välstuderade klonade Shaker K-kanalen som normalt finns i nervsystemet hos bananflugor. Jonkanaler är mycket väl konserverade mellan arter och i vårt nervsystem finns det jonkanaler som är mycket lika Shaker K-kanalen, bland annat just den kanal (den s.k. M-kanalen) som vi vill att hartssyrorna ska påverka för att justera den elektriska aktiviteten vid epilepsi.

Genom att kombinera omfattande mutationsstudier med datorsimuleringar fann vi att hartssyrorna binder till en ficka som formas mellan jonkanalens spänningssensor och cellmembranet, ett för småmolekyler nytt bindningsställe. Hartssyrorna har en fettlöslig del vilket gör det möjligt för dem att binda till detta ställe. Därutöver har de även en syra-del som kommer att vara negativt laddad vid fysiologiskt pH. Väl bunden i fickan kommer hartssyrans negativa laddning att befinna sig nära spänningssensorn, vilken fungerar som jonkanalens reglersystem och avgör om kanalen ska vara öppen eller stängd. Då denna spänningssensor har ett antal positivt laddade aminosyror uppstår en elektrostatisk interaktion mellan hartssyrans negativa laddning och spänningssensorn. På detta sätt kommer hartssyrorna elektrostatiskt att finjustera K-kanalens spänningsberoende, dvs. hur lätt de öppnar sig.

Denna finreglering av kanalens eget reglersystem möjliggör att endast små justeringar borde vara tillräckliga för en fysiologisk effekt vid epilepsi. Vi kunde även identifiera tydliga kemiska bindningar mellan hartssyrorna och jonkanalen vilket är lovande för fortsatt läkemedelsutveckling av dem.

Referens: A drug pocket at the lipid bilayer–potassium channel interface; Science Advances, oktober (2017).

Written By
Popular
Health
14 June 2016
Studies of physical activity in the Swedish population
Society
27 July 2017
Women’s labor market integration as the core of the Swedish welfare state
Medicine
2 May 2017
Hearing loss makes your brain work overtime
Written By
Popular
Health
14 June 2016
Studies of physical activity in the Swedish population
Society
27 July 2017
Women’s labor market integration as the core of the Swedish welfare state
Medicine
2 May 2017
Hearing loss makes your brain work overtime
Related Articles